（通讯员 王园江）近日，东南大学化学化工学院、江苏省生物药物高技术研究重点实验室苟少华团队在以CDC7为靶点的新型抗癌药物的设计、合成及其成药性评价方面取得重要进展。相关成果以“Discovery of a Potent and Selective Cell Division Cycle 7 Inhibitor from 6-(3-Fluoropyridin-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin- 4(3H)-one Derivatives as an Orally Active Antitumor Agent”为题发表在国内药物化学顶刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》。论文第一作者为我院2019级工程博士研究生付明伟，通讯作者是苟少华教授和王园江博士，东南大学为第一通讯单位。
CDC7是一种细胞分裂周期蛋白，在介导DNA复制、DNA损伤信号通路和刺激细胞周期终止等过程中起着至关重要的作用。研究表明，CDC7在多种癌细胞系和原发性肿瘤中过表达。因此，CDC7被确定为是一个非常有希望的癌症治疗靶点。目前已开发出一些具有抑制CDC7作用的小分子抑制剂，它们对转移性结直肠癌、头颈部鳞状癌（HPV阴性）、鳞状非小细胞肺癌、尿路上皮癌等多种恶性程度高、易转移的实体肿瘤均有一定疗效。但因靶点选择性的局限、严重的毒副作用和有限的单药疗效等原因，使其难以满足临床要求。因此，开发高选择性，强效且低毒的CDC7抑制剂是一项紧迫而具有挑战性的任务。
通过剖析现有CDC7抑制剂TAK931结构与活性之间的关系及其在临床试验中凸显的问题，结合计算机辅助药物设计，对其进行多轮结构优化，最终发现候选药物EP-05。体外抗肿瘤活性研究结果表明，EP-05对CDC7酶具有强效的抑制作用和高度的选择性，其IC50值为0.93 nM，与CDC7酶之间的Kd值为0.11 nM。在激酶谱筛选中，EP-05对CDC7酶也表现出高效的抑制作用。EP-05对34种不同的癌细胞均呈现强效的细胞毒性，IC50值达到纳摩级，但对正常细胞hERG和HUVEC的IC50值大于30 μM。体内研究结果表明，EP-05具有优越的药代动力学，其在小鼠、大鼠、比格犬、猴子和人肝微粒体中半衰期（t1/2）均超过48 min。在小鼠和大鼠中无论口服还是静脉给药都具有良好的药代参数，生物利用度分别达到45.29%和51.26%。在Capan-1和COLO 205异种移植瘤小鼠模型中，EP-05均表现出比阳性对照TAK931更为强效的抗癌活性，在每天口服8-10 mg/kg的剂量下对肿瘤生长的抑瘤率均超过90%。结果表明，EP-05是一种高效、低毒、具有良好药代参数和强效的CDC7抑制剂，具有潜在的临床应用前景。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.11.026
（编辑：何雷 审核：徐兆飞）
